Autofagi (atau autofagositosis) adalah proses katabolik seluler yang menyebabkan degradasi komponen sel itu sendiri menggunakan lisosom. Ini adalah proses yang diatur secara ketat yang memainkan peran normal dalam pertumbuhan sel, diferensiasi, dan homeostasis, dan membantu menjaga keseimbangan antara sintesis, degradasi, dan daur ulang produk seluler.
Autofagi terdiri dari salah satu mekanisme utama dimana sel dalam keadaan kekurangan gizi meredistribusi nutrisi dari proses yang paling tidak diperlukan ke yang esensial.
Sel menghilangkan organel yang sudah tua menggunakan mekanisme yang sama, yang meliputi pembentukan vesikel dengan bantuan retikulum endoplasma halus: organel yang usang dibungkus dengan membran yang berasal dari retikulum yang sama yang membentuk autophagosome. Kemudian, autofagosom, mengikuti jalur yang sama dengan fagosom, bergabung dengan endosom sekunder, menerima enzim hidrolitik dari Kompleks Golgi. Karenanya ia diubah menjadi fagolisosom. Proses ini berujung pada degradasi organel oleh aksi enzim.
Dalam sel-sel seperti neuron, hepatosit, dan sel otot jantung, fagolisosom tidak menyelesaikan pencernaan total organel, yang diubah menjadi tubuh sisa. Dengan bertambahnya usia, tubuh-tubuh ini membentuk pigmen inklusi yang terakumulasi dalam sitosol.
Autofagi dapat distimulasi dalam situasi tertentu, seperti selama puasa berkepanjangan, dengan banyak autofagosom muncul dalam hepatosit untuk mengubah komponen sel menjadi makanan untuk memperpanjang kelangsungan hidup organisme.
Ahli biologi penelitian Jepang Yoshinori Ohsumi dianugerahi Hadiah Nobel untuk Kedokteran pada tahun 2016 untuk penelitiannya tentang autofagi.
Sejarah
Diakui pada tahun 1970-an oleh Daniel Klionsky, seorang peneliti di Universitas Michigan, Amerika Serikat, autofagi telah menghabiskan hampir tiga dekade yang dilihat hanya sebagai bentuk, awalnya tidak terlalu penting, bagi sel untuk menyingkirkan dirinya sendiri. Untuk alasan ini, itu disebut kematian sel terprogram tipe 2 untuk membedakan dari apoptosis, atau kematian tipe 1, yang jauh lebih banyak dipelajari. Dapat dikatakan bahwa autofagi mendahului kematian sel atau disilangkan dengan kematian sel, tetapi saat ini tidak lagi tepat untuk mengatakan bahwa autofagi adalah jenis kematian sel, karena keberadaannya lebih baik dikaitkan dengan resistensi dan kelangsungan hidup.
Gen yang mengendalikan autofagi mulai diidentifikasi pada tahun 1997, awalnya dalam ragi, organisme bersel tunggal, yang digunakan dalam pembuatan roti, anggur, bir, dan alkohol bahan bakar. Dari gen, para ahli mempelajari apa protein yang melakukan mekanisme fleksibel ini untuk mendaur ulang komponen seluler dan bagaimana mereka berinteraksi.
Ahli biologi penelitian Jepang Yoshinori Ohsumi dianugerahi Hadiah Nobel untuk Kedokteran pada tahun 2016 untuk penelitiannya tentang autofagi.
Dalam literatur, penulis Leonid R. Bózio, mengungkapkan autofagi sebagai pertanyaan eksistensial. Drama psikologis dari buku Dark Times melaporkan karakter memakan hidup mereka sendiri dalam keberadaan yang tidak otentik.
Mekanisme molekuler
Beberapa lusin protein berbeda telah diidentifikasi dalam sel-sel ragi dan hewani yang berpartisipasi dalam proses, yang harus diatur secara ketat: sedikit lebih banyak atau lebih sedikit bisa berbahaya. Seluruh proses berlangsung dalam urutan langkah-langkah berikut:
- Induksi dengan aktivasi molekul pensinyalan: protein kinase (termasuk kompleks mTOR 1) yang menyampaikan informasi tentang kondisi metabolisme sel menjadi diaktifkan dan memberi sinyal ke mesin autofagi.
- Nukleasi dan perluasan membran: Vesikel membran, ditandai dengan keberadaan ATG9, satu-satunya protein transmembran yang terlibat dalam proses tersebut, direkrut ke lokasi perakitan, tempat mereka memusatkan pembentukan autofagosom (atau vakuola autofagik). ATG9 tidak dimasukkan ke dalam autofagosom: rute pemulihan harus menghapusnya dari struktur perakitan.
- Penutupan: Menutup membran di sekitar target untuk membentuk autofagosom yang dibatasi oleh membran bersegel ganda.
- Perpaduan: Perpaduan autofagosom dengan lisosom, dikatalisis oleh SNAREs, dan pembentukan fagolisosom.
- Pencernaan: Pencernaan membran bagian dalam dan isi lumen autophagosome.
Dalam sel-sel seperti neuron, hepatosit dan sel-sel otot jantung, fagolisom tidak menyelesaikan pencernaan total organel, yang dikonversi menjadi sisa tubuh. Dengan bertambahnya usia, tubuh-tubuh ini membentuk pigmen inklusi yang terakumulasi dalam sitosol.
Jenis Autofagi
Autofagi dapat bersifat non-selektif dan selektif. Pada autofagi non-selektif, sebagian sitoplasma diasingkan dalam autofagosom. Hal ini dapat terjadi, misalnya, dalam kondisi kekurangan makanan: ketika nutrisi eksternal terbatas (puasa yang berkepanjangan), metabolit yang berasal dari pencernaan sitosol yang ditangkap dapat membantu sel untuk bertahan hidup.
Dalam autofagi selektif, muatan spesifik dikemas dalam autofagosom yang cenderung mengandung sedikit sitosol, dan bentuknya mencerminkan bentuk muatan. Autophagy selektif memediasi degradasi mitokondria, ribosom, dan RE yang lemah atau tidak diinginkan; itu juga dapat digunakan untuk menghancurkan mikroba yang menyerang.
Autofagi selektif mitokondria yang memburuk atau rusak disebut mitofag. Ketika mitokondria berfungsi normal, membran mitokondria bagian dalam diberi energi oleh gradien elektrokimia H + yang mengarahkan sintesis ATP dan impor protein prekursor mitokondria dan metabolit. Mitokondria yang rusak tidak dapat mempertahankan gradien, sehingga impor protein terhambat. Sebagai akibatnya, protein kinase yang disebut Pink1, yang, secara umum, diimpor ke mitokondria, dipertahankan pada permukaan mitokondria di mana ia merekrut Parkin ubiquitin-ligase dari sitosol. Parkin ubiquitinates protein dari membran mitokondria luar, yang menandai organel untuk penghancuran selektif dalam autophagosomes. Mutasi pada Pink1 atau Parkin menyebabkan timbulnya penyakit Parkinson dini, penyakit degeneratif sistem saraf pusat. Tidak diketahui mengapa neuron yang mati prematur pada penyakit ini sangat tergantung pada mitofagia.
Fungsi biologis lainnya
Selain berpartisipasi dalam proses alami struktur daur ulang, dalam kondisi fisiologis tertentu lainnya, peningkatan autofagi dapat terjadi. Ini terjadi, misalnya, di kelenjar susu ketika laktasi berakhir. Selama kehamilan, jumlah sel sekretori dalam kelenjar ini meningkat untuk menghasilkan ASI setelah melahirkan. Setelah masa laktasi, penghancuran sekresi autofagi tetap dan organel tidak lagi diperlukan terjadi.
Enzim lisosom kadang-kadang juga berpartisipasi dalam pencernaan molekul ekstraseluler. Peningkatan kadar Ca2 + sitosolik menginduksi fusi membran lisosom dengan membran plasma, sehingga menyebabkan enzim dieksfokus dalam medium ekstraseluler. Sekresi enzim lisosom ini terjadi dalam kondisi normal, seperti, misalnya, dalam remodeling tulang selama pertumbuhan, ketika enzim lisosom mencerna matriks tulang untuk memungkinkan pertumbuhan tulang.
Sel yang terlibat dalam pertahanan dan respon imun, seperti basofil, eosinofil, sel mast dan limfosit, memiliki kompartemen lisosom khusus, yang disebut sekis lisosom. Lisosom ini melakukan sekresi enzim yang diatur secara teratur, yaitu, mereka mengeluarkan hanya sebagai respons terhadap stimulus eksternal. Mereka melakukan dua fungsi: mereka menyimpan enzim lisosom yang, pada waktu yang tepat, disekresikan dalam media ekstraseluler dan memasukkan molekul yang terlibat dalam proses respon imun ke dalam membran plasma.