Portugis mencapai India pada tahun 1498 dengan melalui jalur pantai Barat Afrika dan melewati Tanjung Pengharapan yang terletak di selatan benua Afrika. Tujuan Portugis adalah menguasai daerah-daerah penghasil rempah-rempah, sehingga Portugis tidak segan-segan menyerang dan menaklukkan kota-kota pelabuhan yang tidak mau tunduk.
Setelah menaklukkan dan mendirikan kantor dagang di Goa India, Portugis melanjutkan ekspedisinya yang berhasil merebut Malaka pada tahun 1511 dan Maluku tahun 1512. Portugis mendirikan benteng-benteng untuk mempertahankan kekuasaan di daerah-daerah yang sudah didudukinya. Daerahdareah tersebut kemudian dijadikan sebagai bagian kerajaan Portugis yang berada di seberang lautan yang menandai dilaksanakannya politik imperialisme.
Pertemuan antara Portugis dengan orang Indonesia sudah terjadi sejak Portugis menguasai Goa, India. Ketika Portugis menyerang Malaka, keadaan di Malaka tidak siap untuk melawan serangan Portugis. Ketidaksiapan dalam menghadapi serangan Portugis dikarena faktor kekuatan militer dan persenjataan yang tidak seimbang.
Penguasaan terhadap Maluku terjadi ketika sedang adanya persaingan antara kerajaan Ternate dan Tidore. Dalam hal ini Ternate meminta bantuan kepada Portugis untuk membantu mendirikan benteng pertahanan. Portugis memanfaatkan dengan baik situasi ini dengan memberikan bantuan kepada Ternate dengan meminta imbalan hak monopoli rempah-rempah.
Muncul ketegangan antara Ternate dengan Portugis, karena rakyat mendapatkan kesulitan menjual rempah-rempah akibat dari politik monopoli perdagangan yang dijalanakan oleh Portugis, dan juga dengan adanya aktifitas penyebaran agama Kristen di sekitar Ternate yang merupakan kerajaan Islam. Seorang penyebar agama Kristen Katolik di Maluku yang terkenal yaitu Francis Xaverius.
Puncak dari konflik antara Ternate dengan Portugis berakhir dengan terusirnya Portugis dari Ternate pada tahun 1575. Muncul sebagai pahlawan yang gigih berjuang melawan Portugis adalah Sultan Baabullah (1570–1583) bersama dengan puteranya Sultan Said. Dengan kekalahan ini, Portugis pindah ke wilayah Tidore dan pada tahun 1578 mendirikan benteng untuk mempertahankan kekuasannya di wilayah Maluku.
