Perjalanan klinis sindrom pernapasan akut parah yang disebabkan oleh coronavirus tipe 2 (SARS-CoV-2) memenuhi kriteria sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) pada sebagian besar pasien, yang evolusinya yang tidak menguntungkan pada akhirnya menyebabkan kematian dengan cepat. . Dalam kasus dengan hasil yang fatal, patofisiologi ARDS telah dikaitkan dengan reaksi hiperimun yang meningkatkan perburukan fungsi paru secara progresif. SARS-CoV-2 menginfeksi sel epitel alveolus melalui reseptor permukaan ACE2 (juga terdapat pada epitel usus, sel endotel, dan arteri otot polos). Selama reaksi inflamasi hiperimun, aktivasi komplemen menimbulkan pembentukan C3a dan C5a, peptida kecil yang menginduksi perekrutan limfosit, makrofag, monosit, dan neutrofil, yang pada gilirannya bertanggung jawab atas pelepasan sitokin proinflamasi lokal yang masif. Demikian pula, leukosit yang dimobilisasi di tempat cedera memberikan efek proinflamasi yang kuat, menyebabkan kerusakan vaskular-endotel yang luas, kerusakan sel epitel alveolar, dan trombosis mikrovaskular.
Beberapa terapi telah terbukti efektif untuk ARDS
Sindrom kesulitan pernapasan akut
Implikasi fungsional dari patogenesis spesifik ARDS berkontribusi pada perburukan progresif rasio ventilasi/perfusi dan hilangnya mekanisme vasokonstriksi hipoksia reaktif, dengan komponen signifikan dari trombosis mikrovaskular intrapulmoner. Kerusakan endotel alveolar yang masif, menyebabkan sindrom paru progresif dengan trombosis mikrovaskular, telah diusulkan sebagai mekanisme utama gangguan pernapasan yang terkait dengan COVID-19. Sebuah hipotesis yang didukung oleh deteksi partikel virus dalam sel endotel, serta peradangan endotel difus di paru-paru, jantung, ginjal, dan usus kecil yang dijelaskan pada tiga pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 yang mengalami kegagalan pernapasan progresif dan kegagalan beberapa organ.
Selama bulan-bulan pertama pandemi, para peneliti dari New Orleans, Milan, dan Oklahoma menerbitkan otopsi 50 pasien dengan SARS-CoV-2 dan pneumonia bilateral yang kompatibel dengan ARDS . Berusia antara 32 dan 86 tahun, sebagian besar menderita diabetes, hipertensi atau gangguan kardiovaskular. Perburukan progresif fungsi paru memerlukan intubasi dan ventilasi mekanis. Kematian terjadi dalam waktu rata-rata 16 hari sejak timbulnya gejala. Perdarahan diidentifikasi di seluruh parenkim paru perifer dan, dalam beberapa kasus, trombus kecil. Pemeriksaan histologis menunjukkan kerusakan alveolar difus dengan infiltrasi limfositik ringan/sedang. Tetapi temuan yang paling relevan adalah adanya trombus trombosit dan fibrin dalam kapiler alveolar dan pembuluh arteri kecil pada 86% kasus. Selain itu, area perdarahan yang tidak merata sering terdeteksi.
Insiden trombosis paru
Karena kejadian tromboemboli paru tinggi pada pasien yang sakit parah tanpa faktor risiko trombotik sebelumnya; tingkat D-dimer meningkat secara signifikan; tingkat kematian dapat dikurangi pada pasien yang diobati dengan heparin; dan adanya banyak mikrotrombus paru merupakan temuan berulang pada otopsi.Secara keseluruhan, semua ini dapat menunjukkan bahwa kegagalan pernapasan refrakter pada pasien ini terutama disebabkan oleh mikro/makrotrombosis paru yang luas (dan tidak begitu banyak oleh kerusakan infeksi/inflamasi primer. ). .
Pada pneumonia COVID-19, trombosis paru dapat memainkan peran langsung dan signifikan dalam perkembangan kelainan pertukaran gas dan kegagalan multi-organ. Pasien dengan gagal napas berat menunjukkan pola abnormal pertukaran gas yang konsisten dengan ventilasi ruang mati alveolar dan pirau intrapulmonal. Anomali ini menunjukkan kemungkinan keterlibatan vaskular paru berat yang terjadi secara tiba-tiba, yang substrat anatominya kemungkinan besar adalah trombosis mikrovaskular intrapulmoner diseminata akut. Fungsi paru-paru yang dipertahankan selama fase awal infeksi COVID-19 pada pasien dengan opasitas ruang udara radiologis bilateral menunjukkan bahwa infiltrat paru dapat mewakili area infark paru dan perdarahan.
Berdasarkan studi observasional, antikoagulasi dengan heparin berat molekul rendah tampaknya terkait dengan mortalitas yang lebih rendah pada subset pasien yang memenuhi kriteria untuk koagulopati yang diinduksi sepsis atau memiliki peningkatan D-dimer yang nyata. Tetapi uji coba terkontrol secara acak diperlukan untuk menentukan hubungan kausal antara penggunaan heparin dan hasil klinis pada pasien dengan COVID-19 yang parah. Namun, pada kegagalan pernapasan refrakter yang disebabkan oleh trombosis mikrovaskular intrapulmoner diseminata (mekanisme potensial utama dalam gangguan pernapasan progresif yang disebabkan oleh SARS-CoV-2), terapi antikoagulan dapat memainkan peran terbatas dalam fase terminal ini. Sebaliknya, agen fibrinolitik bisa menjadi alternatif yang lebih baik selama fase pra-agonik di mana perlu untuk mempromosikan lisis bekuan secepat mungkin.
Tiga seri yang baru-baru ini diterbitkan menggambarkan respons terhadap terapi fibrinolitik dengan aktivator jaringan plasminogen (tPA) pada pasien COVID-19 berventilasi mekanis dengan ARDS kritis dan tingkat D-dimer yang terus-menerus tinggi, memperkuat hipotesis trombosis mikrovaskular intrapulmoner yang luas sebagai dasar patofisiologis kegagalan pernapasan progresif pada pasien dengan SARS-CoV-2. Dalam rangkaian rumah sakit Mount Sinai, tiga dari empat pasien merespons dengan cepat infus 50 mg tPA selama 2 jam dengan peningkatan yang cepat pada ventilasi alveolar dan fungsi pernapasan. Dalam seri University of Colorado, dua dari tiga pasien juga menanggapi infus 25 mg tPA selama 2 jam dan 25 mg selama 22 jam berikutnya, dengan peningkatan oksigenasi arteri yang cepat. Tak satu pun dari pasien yang diobati dengan tPA mengalami komplikasi perdarahan. Rangkaian ketiga dari 15 pasien yang dirawat di Rutgers University (New Jersey) menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam ventilasi paru (penurunan ruang mati alveolar) dan fungsi pernapasan setelah infus 42 mg tPA (dosis rata-rata) selama 2 jam . Dua pasien mengalami komplikasi hemoragik (intramuskular dan intrakranial).
Pembenaran penggunaan pengobatan fibrinolitik pada pasien COVID-19 yang parah didasarkan pada beberapa pertimbangan, yang utama adalah fakta bahwa saat ini sangat sedikit terapi yang terbukti efektif dalam pengelolaan ARDS di luar terapi pernapasan. Jika ini gagal, kematian mendekati 100% . Di sisi lain, hampir semua pasien COVID-19 yang menggunakan ventilasi mekanis menunjukkan penurunan tingkat fibrinolisis dengan tromboelastografi. Terapi fibrinolitik pada caral hewan telah terbukti efektif pada cedera paru akut, dan uji klinis fase 1 kecil pada manusia dengan ARDS stadium akhir (tidak terkait dengan SARS-CoV-2) menunjukkan bahwa pengobatan dengan urokinase atau streptokinase menyebabkan peningkatan substansial dalam oksigenasi arteri dan kematian secara signifikan lebih rendah.
Tissue plasminogen activator (tPA) memiliki efisiensi pembekuan darah yang lebih tinggi daripada urokinase dan streptokinase tanpa peningkatan risiko perdarahan. Risiko efek samping dari pengobatan tPA (0,4% hingga 0,8% perdarahan serius yang mengancam jiwa) jauh lebih besar daripada kepastian kematian pada pasien COVID-19 dengan indikasi terapeutik ini. Oleh karena itu, pemberian sistemik tPA berpotensi dibenarkan pada pasien sakit kritis dengan gagal napas refrakter yang terkait dengan COVID-19. Dalam kasus ini, pengobatan fibrinolitik dapat memiliki dampak fisiologis langsung dengan peningkatan yang signifikan dalam ventilasi alveolar, oksigenasi dan syok. Fibrinolisis akan meningkatkan ventilasi alveolar dengan mengembalikan aliran darah di daerah yang sebelumnya tersumbat. Opsi terapi penyelamatan ini dapat menentukan pada pasien dengan infeksi COVID-19 yang parah dan ARDS refrakter tanpa pengobatan alternatif yang tersedia.
